Xeroderma pigmentoso, la causa, la cura, i sintomi

Lo xeroderma pigmentoso è una rara malattia genetica autosomica recessiva caratterizzata da una estrema sensibilità ai raggi ultravioletti (UV), che provoca un aumentato rischio di neoplasie cutanee. La condizione è causata da mutazioni nei geni coinvolti nella riparazione del DNA danneggiato dai raggi UV. La diagnosi si basa su test clinici e genetici, inclusi l'esame dermatologico, test di fotosensibilità e analisi molecolari per identificare le mutazioni genetiche specifiche. Il trattamento prevede la rigorosa protezione dalla luce solare, l'uso di schermi solari ad alta protezione, monitoraggio dermatologico frequente e rimozione precoce delle lesioni cutanee precancerose o cancerose.

Introduzione

Lo xeroderma pigmentoso è una malattia genetica rara che incide profondamente sulla vita delle persone affette, a causa della sua estrema rarità e delle severe implicazioni cliniche. L'incidenza dello xeroderma pigmentoso varia a livello globale, ma si stima che colpisca circa 1 persona su 1 milione nella popolazione generale, con una prevalenza maggiore in alcune regioni, come il Giappone e il Nord Africa, a causa dell’alta consanguineità. La malattia si manifesta generalmente nella prima infanzia e richiede un'attenzione costante e una gestione meticolosa per prevenire gravi complicazioni.

L'impatto dello xeroderma pigmentoso sulla vita sociale delle persone colpite è significativo. Data la necessità di evitare l'esposizione ai raggi ultravioletti (UV), i pazienti devono adottare rigorose misure preventive, che includono l'uso costante di creme solari ad alta protezione, abbigliamento protettivo e occhiali da sole speciali. Queste precauzioni limitano notevolmente le attività all'aperto e possono influire negativamente sulla qualità della vita, impedendo la partecipazione a molte attività sociali, ricreative e sportive.

Cos'è lo xeroderma pigmentoso

Lo xeroderma pigmentoso è una malattia genetica rara che provoca un'anomala ed eccessiva sensibilità cutanea e oculare alle radiazioni ultraviolette (UV) della luce solare. Questa patologia congenita, ossia presente fin dalla nascita, compromette gravemente la qualità di vita dei soggetti affetti e ne riduce notevolmente le aspettative.

Le persone con xeroderma pigmentoso sviluppano frequentemente carcinomi cutanei e oculari a causa dell'incapacità di riparare efficacemente i danni al DNA causati dalle radiazioni UV. Inoltre, circa un quarto di questi individui manifesta disturbi neurologici progressivi, come sordità neurosensoriale, microcefalia e ritardo cognitivo.

Epidemiologia dello xeroderma pigmentoso

L’incidenzadello xeroderma pigmentoso varia notevolmente tra le diverse popolazioni e regioni geografiche. Negli Stati Uniti e in Europa, si stima che colpisca circa 1 persona su 1.000.000, mentre in Giappone la frequenza è 1 caso ogni 40.000-100.000 individui.

Nei paesi del Nord Africa, in Pakistan e in altre aree in cui le unioni consanguinee sono più comuni, l'incidenza dello xeroderma pigmentoso risulta essere più elevata rispetto alla media globale. Questa malattia genetica non discrimina in base al sesso, colpendo equamente sia maschi che femmine.

Manifestazioni cliniche dello xeroderma pigmentoso

Le manifestazioni cliniche dello xeroderma pigmentoso variano ampiamente tra i soggetti affetti, a seconda del gene mutato, del tipo di mutazione e dell'entità dell'esposizione alle radiazioni UV. Tuttavia, i sintomi e i segni più comuni includono:

Sintomi cutanei

• Scottature solari gravi: circa il 60% dei pazienti manifesta una reazione eccessiva e prolungata all'esposizione solare, con comparsa di eritemi, vesciche e scottature persistenti anche dopo un'esposizione minima.

• Lentiggini precoci: la maggior parte dei bambini affetti sviluppa numerose lentiggini simili a macchie di iperpigmentazione sul viso entro i primi due anni di vita, a causa dell'aumentata produzione di melanina nelle aree esposte al sole.

• Cheratosi e tumori cutanei: le persone con xeroderma pigmentoso hanno un rischio estremamente elevato (fino a 10.000 volte superiore rispetto alla popolazione generale) di sviluppare cheratosi, carcinomi a cellule basali, carcinomi a cellule squamose e melanomi sulle aree della pelle esposte al sole, spesso già durante l'infanzia.

• Xerosi e invecchiamento precoce della pelle: la pelle dei soggetti affetti da questa condizione tende a diventare secca, ruvida e atrofica, mostrando segni di invecchiamento prematuro nelle aree esposte alle radiazioni UV.

Sintomi oculari

• Fotofobia: le persone con xeroderma pigmentoso manifestano una sensibilità eccessiva alla luce solare, con conseguente fastidio e lacrimazione agli occhi.

• Cheratiti e opacità corneali: le radiazioni UV possono causare infiammazioni della cornea (cheratiti) e opacità corneali, compromettendo la vista.

• Alterazioni delle palpebre: si possono verificare assottigliamento della cute delle palpebre, perdita di ciglia e aumento della pigmentazione perioculare.

• Tumori oculari: esiste un rischio aumentato di sviluppare tumori delle palpebre, della congiuntiva e della cornea.

Sintomi neurologici

Circa il 25% dei pazienti con xeroderma pigmentoso manifesta disturbi neurologici progressivi, tra cui:

• Sordità neurosensoriale

• Microcefalia

• Ritardo cognitivo

Altri sintomi neurologici meno comuni possono includere atassia (mancanza di coordinazione dei movimenti), coreoatetosi (movimenti involontari e incontrollati) e spasticità (aumento del tono muscolare).

Cause dello xeroderma Pìpigmentoso

Lo xeroderma pigmentoso è causato da mutazioni in uno dei nove geni noti come responsabili della patologia. Questi geni codificano per proteine coinvolte nel processo di riparazione del DNA danneggiato dalle radiazioni UV o da agenti mutageni chimici.In un individuo sano, il DNA delle cellule cutanee subisce costantemente modificazioni causate dalle radiazioni UV, che vengono prontamente riparate da un complesso sistema di riparazione noto come NER (Nucleotide ExcisionRepair). Tuttavia, nelle persone affette da xeroderma pigmentoso, uno o più componenti di questo sistema di riparazione sono difettosi a causa delle mutazioni geniche, impedendo la correzione dei danni al DNA.

Tipi di xeroderma pigmentoso

A seconda del gene mutato, lo xeroderma pigmentoso può essere suddiviso in diversi sottogruppi, indicati con le lettere da A a G e dalla lettera V. Ogni sottogruppo presenta caratteristiche cliniche specifiche e un diverso grado di severità dei sintomi.

La tabella seguente riporta i principali tipi di XP, i geni coinvolti e i cromosomi su cui sono localizzati:

• Tipo A (XPA): gene mutato XPA,cromosoma 9.


• Tipo B (XPB):XPB, cromosoma 2


• Tipo C (XPC):XPC, cromosoma 3


• Tipo D (XPD):XPD, ERCC6, cromosomi 19 e 10


• Tipo E (XPE):DDB2, cromosoma 11


• Tipo F (XPF):ERCC4, cromosoma 16


• Tipo G (XPG):ERCC5, cromosoma 13


• Tipo V (XPV):POLH, cromosoma 6

Meccanismo di trasmissione ereditaria

Lo xeroderma pigmentoso segue un modello di trasmissione autosomico recessivo. Ciò significa che per sviluppare la malattia, un individuo deve ereditare una copia mutata del gene responsabile sia dal padre che dalla madre.

• I genitori di un bambino affetto da XP sono portatori sani, ovvero possiedono una copia sana e una copia mutata del gene coinvolto.

• Ad ogni gravidanza, una coppia di portatori sani ha:

• Una probabilità del 25% di avere un figlio affetto da XP (con entrambe le copie del gene mutate).

• Una probabilità del 50% di avere un figlio portatore sano (con una copia sana e una copia mutata del gene).

• Una probabilità del 25% di avere un figlio sano (con entrambe le copie del gene normali).

Queste probabilità sono indipendenti dal sesso del nascituro e si applicano ad ogni gravidanza.

Diagnosi dello xeroderma pigmentoso

La diagnosi dello xeroderma pigmentoso si basa inizialmente sull'osservazione dei sintomi e dei segni clinici caratteristici, come l'eccessiva sensibilità alle radiazioni UV, la comparsa precoce di lentiggini sul viso e lo sviluppo di tumori cutanei in giovane età.

Per confermare la diagnosi, è necessario eseguire test di laboratorio specifici, tra cui:

Test di riparazione del DNA

• Test di sintesi non programmata del DNA (UDS): questo test misura la capacità delle cellule cutanee del paziente di riparare i danni al DNA indotti dalle radiazioni UV. In caso di XP, il livello di UDS risulterà ridotto o assente.

• Test di sensibilità alla caffeina: nelle persone affette dal sottotipo XPV, le cellule cutanee mostrano una specifica sensibilità alla caffeina in presenza di radiazioni UV, poiché il gene POLH è coinvolto nella replicazione del DNA danneggiato.

Analisi genetica

L'analisi genetica può identificare la mutazione specifica responsabile dello xeroderma pigmentoso in un determinato paziente. Questa analisi può essere effettuata mediante:

• Pannello multigenico: uno screening simultaneo di tutti i geni noti come causa di XP (DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA, XPC).

• Test di sequenziamento genico mirato: analisi specifica del gene sospettato di essere mutato, sulla base dei sintomi clinici e dei risultati dei test di riparazione del DNA.

La diagnosi prenatale dello xeroderma pigmentoso è possibile mediante l'analisi del DNA fetale ottenuto da villocentesi o amniocentesi.

Trattamento dello Xeroderma Pigmentoso

Purtroppo, attualmente non esiste una cura definitiva per lo xeroderma pigmentoso. Tuttavia, sono disponibili diverse strategie terapeutiche volte a prevenire e gestire i sintomi e le complicazioni associate a questa condizione.

Protezione dalle radiazioni UV

La misura più importante nel trattamento dello xeroderma pigmentoso è la protezione completa dalle radiazioni ultraviolette, poiché l'esposizione al sole aggrava notevolmente i sintomi cutanei e oculari. Le raccomandazioni includono:

• Applicare creme solari ad alta protezione su tutte le aree esposte della pelle.

• Indossare indumenti protettivi come cappelli a tesa larga, occhiali da sole avvolgenti e abiti coprenti.

• Installare pellicole anti-UV sui vetri delle finestre di casa, auto e scuola.

• Evitare l'esposizione alla luce solare diretta, specialmente nelle ore centrali della giornata.

• Sostituire le lampadine che emettono radiazioni UV con lampade a basso contenuto di UV.

Monitoraggio e trattamento delle lesioni cutanee

È fondamentale eseguire regolari controlli dermatologici per rilevare precocemente eventuali lesioni precancerose o tumori cutanei. Le opzioni terapeutiche possono includere:

• Rimozione chirurgica delle lesioni cancerose.

• Trattamento topico con farmaci specifici per le lesioni precancerose.

• Terapia fotodinamica per le lesioni superficiali.

• Chemioterapia topica o sistemica per i tumori più avanzati.

Gestione delle complicazioni oculari

Un monitoraggio oftalmologico regolare è essenziale per individuare e trattare tempestivamente eventuali complicazioni oculari, come:

• Cheratiti e opacità corneali, che possono richiedere il trapianto di cornea in casi gravi.

• Tumori delle palpebre, della congiuntiva o della cornea, trattati chirurgicamente.

Supporto neurologico

Per i pazienti che sviluppano sintomi neurologici, può essere necessario un supporto multidisciplinare, comprendente:

• Logopedia per affrontare eventuali disturbi del linguaggio.

• Fisioterapia e terapia occupazionale per migliorare la mobilità e l'autonomia.

• Supporto psicologico per affrontare le sfide legate alla disabilità.

• Ausili acustici per la sordità neurosensoriale.

Supplementazione di vitamina D

Poiché l'evitamento dell'esposizione solare può causare carenza di vitamina D, è spesso necessaria una supplementazione di questa vitamina per prevenire eventuali problemi correlati.

Supporto psicosociale

Lo xeroderma pigmentoso può avere un notevole impatto sulla qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. Pertanto, è fondamentale fornire un adeguato supporto psicologico e sociale per affrontare le sfide legate alla malattia, come l'isolamento sociale, le limitazioni nelle attività quotidiane e le preoccupazioni per il futuro.

Rischi e complicazioni dello xeroderma pigmentoso

Le persone affette da xeroderma pigmentoso sono esposte a numerosi rischi e complicazioni potenzialmente gravi, che possono compromettere significativamente la loro qualità di vita e ridurre l'aspettativa di vita.

• Rischio di tumori cutanei e oculari


• Rischio di tumori interni(sistema nervoso centrale, polmoni, cavità orale, ecc.)


• Complicazioni neurologiche


• Sensibilità ai mutageni ambientali

Prognosi dello xeroderma pigmentoso

La prognosi dello xeroderma pigmentoso varia notevolmente tra i pazienti, a seconda della gravità dei sintomi, del tipo di mutazione genetica e dell'aderenza alle misure di protezione dalle radiazioni UV.

In generale, i soggetti affetti che non sviluppano complicazioni neurologiche e che adottano rigorosamente le precauzioni per evitare l'esposizione solare possono aspettarsi un'aspettativa di vita relativamente normale. Tuttavia, anche in questi casi, il rischio di sviluppare tumori cutanei e oculari permane per tutta la vita, richiedendo un monitoraggio costante.

D'altra parte, i pazienti con xeroderma pigmentoso che manifestano disturbi neurologici progressivi, come sordità, atassia e ritardo cognitivo, tendono ad avere una prognosi peggiore. Queste complicazioni possono portare a disabilità significative e a una riduzione dell'aspettativa di vita.

È importante sottolineare che una diagnosi precoce e l'adozione tempestiva di misure di protezione dalle radiazioni UV possono migliorare notevolmente la prognosi dello xeroderma pigmentoso, riducendo il rischio di complicazioni gravi.

Fonti:

• Alan R. Lehmann, David McGibbon, Miria Stefanini. Xeroderma pigmentosum. Orphanet Journal of Rare Diseases. Volume 6, article number 70, (2011)


• Jennifer O.Black. Xeroderma Pigmentosum. Head and Neck Pathology. Volume 10, pages 139–144, (2016)

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